Epidemiología genética de las enfermedades gastrointestinales de carácter Inflamatorio y neoplásico

Grupos de investigación

En la era de la medicina personalizada y de precisión, las herramientas digitales de apoyo a la toma de decisiones basadas en Big Data e Inteligencia Artificial se han convertido en herramientas muy útiles para el diagnóstico y estratificación de patologías multifactoriales y complejas como el cáncer digestivo

Equipo Científico

INVESTIGADOR PRINCIPAL

Mª Asunción García González

EQUIPO

Mark Strunk

Patricia Carrera Lasfuentes

Samantha Arechavaleta Tabuenca

Investigadores asociados: Federico Sopeña, Carla Gargallo, Vega Rodrigálvarez, Rocío Aznar, Rafael del Hoyo, Luis Bujanda, Enrique Quintero, Mª Ángeles Pérez Aísa, Leticia Moreira, Koldo García, David Nicolás, Johannes Schumacher, Timo Hess.

Actividad del grupo de investigación

Nuestro grupo trabaja en estrecha relación con un equipo multidisciplinar formado por clínicos, investigadores básicos y bioinformáticos de diversos centros nacionales e internacionales cuyo trabajo conjunto y sostenido a lo largo de los años ha permitido abordar desde el punto de vista de la epidemiología genética, patologías tan complejas y multifactoriales como son las enfermedades asociadas a la infección por Helicobacter pylori (úlcera péptica, gastritis crónica, cáncer de estómago), el cáncer de colon, la enfermedad inflamatoria intestinal o la hemorragia digestiva aguda.

La investigación en epidemiología genética se centra en el hallazgo de variantes genéticas de riesgo asociadas al desarrollo de enfermedades complejas y al estudio de las interacciones con factores ambientales. De esta forma se pretende identificar aquellos individuos con más posibilidades de desarrollar una determinada patología o presentar un peor pronóstico en su evolución y que pueden beneficiarse, por tanto, de un seguimiento más detallado o una actuación terapéutica precoz.

Centro

Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud

Programas

Digestivo

Líneas de investigación

Epidemiología genética de las enfermedades gastrointestinales de carácter Inflamatorio y neoplásico

Actividad y resultados más relevantes del año

En colaboración con el grupo de “Big Data and Cognitive Systems” del Instituto Tecnológico de Aragón (ITA), hemos desarrollado una herramienta digital de apoyo en la toma de decisiones (GastricAITool) para el diagnóstico y el pronóstico del CG en España.

La herramienta permite al clínico/investigador introducir datos clínicos, demográficos, bacterianos, tumorales y genéticos de los pacientes a través de una interfaz sencilla y atractiva. La herramienta analiza los datos mediante diversas técnicas de Inteligencia Artificial y proporciona al clínico/investigador información sobre la probabilidad del paciente de desarrollar cáncer gástrico y la probabilidad de supervivencia a los 1´5, 3, 5 y 10 años.

Además, la herramienta proporciona gráficas explicativas que facilitan la interpretación y explicabilidad de los resultados obtenidos por los modelos de predicción. GastricAITool está disponible de forma gratuita en el Marketplace de la plataforma GateKeeper proporcionada por el Proyecto Europeo www.gatekeeper-project.eu.

Las características de la población de estudio en la que se basa la herramienta, así como la metodología de trabajo llevada a cabo (análisis y procesamiento de la información, selección de variables, selección de modelos, algoritmos, entrenamiento y validación, explicabilidad y desarrollo de la herramienta) se describen detalladamente en la el artículo GastricAITool: A Clinical Decision Support Tool for the Diagnosis and Prognosis of Gastric Cancer publicado por nuestro grupo en la revista Biomedicines (2024;12:2162).

También, y en relación con dicha neoplasia, hemos continuado la colaboración con el Servicio de Digestivo del Hospital Clinic de Barcelona (Dra. Leticia Moreira) centrada en la identificación de nuevos genes implicados en el riesgo de desarrollar cáncer gástrico precoz (< 50 años).

Como consecuencia del estudio se han identificado 3 nuevas variantes germinales localizadas en el gen CTNND1 [c.28_29delinsCT, p.(Ala10Leu); c.1105C > T, p.(Pro369Ser); c.1537A > G, p.(Asn513Asp)] asociadas con el riesgo de cáncer gástrico precoz.

La proteína codificada por el gen CTNND1, p120ctn, juega un papel fundamental en el mantenimiento de las adhesiones intercelulares de forma que la pérdida de función del gen CTNND1 altera el complejo E-caderina/β-catenina y, en consecuencia, las interacciones celulares.

Los estudios funcionales mostraron que las 3 variantes se asociaron con una disminución significativa de los niveles de E-caderina y de la capacidad de mantenimiento de la adhesión intercelular (Gastric Cancer 2024;27:747-759).

Por último, y englobado dentro de la ejecución del proyecto FIS PI22/00537, hemos completado la secuenciación del exoma en 100 pacientes con adenocarcinoma gástrico primario diagnosticados en Aragón y 100 sujetos control con el fin de identificar variantes de riesgo de cáncer gástrico y analizar sus interacciones con factores ambientales.

El hallazgo de nuevas variantes genéticas nos permitirá evaluar, además, el efecto de la inclusión de un score genético basado en el análisis del exoma en los modelos de predicción de riesgo y pronóstico de cáncer gástrico en España.

Artículos publicados

Herrera-Pariente C., Bonjoch L., Muñoz J., Fernàndez G., Soares de Lima Y., Mahmood R., Cuatrecasas M., Ocaña T., López-Prades S., Diaz M., Llargués-Sistac G., Domínguez-Rovira X., Llach J., Luzko I., Díaz-Gay M., Lazaro C., García-González MA., Carrillo M., Quintero E., Sala N., Llort G., Aguilera L., Carot L., Diez-Redondo P., Jover R., Ramon y Cajal R., Cubiella J., Castells A., Balaguer F., Bujanda L., Castellví-Bel S., Moreira L. CTNND1 is involved in germline predisposition to early-onset gastric cancer by affecting cell-to-cell interactions. Gastric Cancer 2024;27:747-759. doi: 10.1007/s10120-024-01504-7. Q1

Aznar-Gimeno R., García-González MA., Muñoz-Sierra R., Carrera-Lasfuentes P., Rodrigalvarez-Chamarro M.V., Gonzalez-Muñoz C., Meléndez-Estrada E., Lanas A., del Hoyo-Alonso R. GastricAITool: A Clinical Decision Support Tool for the Diagnosis and Prognosis of Gastric Cancer. Biomedicines 2024;12:2162. doi: 10.3390/biomedicines12092162. Q1

Hess T, Maj C, Gehlen J, Borisov O, Haas SL, Gockel I, Vieth M, Piessen G, Alakus H, Vashist Y, Pereira C, Knapp M, Schüller V, Quaas A, Grabsch HI, Trautmann J, Malecka-Wojciesko E, Mokrowiecka A, Speller J, Mayr A, Schröder J, Hillmer AM, Heider D, Lordick F, Pérez-Aísa Á, Campo R, Espinel J, Geijo F, Thomson C, Bujanda L, Sopeña F, Lanas Á, Pellisé M, Pauligk C, Goetze TO, Zelck C, Reingruber J, Hassanin E, Elbe P, Alsabeah S, Lindblad M, Nilsson M, Kreuser N, Thieme R, Tavano F, Pastorino R, Arzani D, Persiani R, Jung JO, Nienhüser H, Ott K, Schumann RR, Kumpf O, Burock S, Arndt V, Jakubowska A, Ławniczak M, Moreno V, Martín V, Kogevinas M, Pollán M, Dąbrowska J, Salas A, Cussenot O, Boland-Auge A, Daian D, Deleuze JF, Salvi E, Teder-Laving M, Tomasello G, Ratti M, Senti C, De Re V, Steffan A, Hölscher AH, Messerle K, Bruns CJ, Sīviņš A, Bogdanova I, Skieceviciene J, Arstikyte J, Moehler M, Lang H, Grimminger PP, Kruschewski M, Vassos N, Schildberg C, Lingohr P, Ridwelski K, Lippert H, Fricker N, Krawitz P, Hoffmann P, Nöthen MM, Veits L, Izbicki JR, Mostowska A, Martinón-Torres F, Cusi D, Adolfsson R, Cancel-Tassin G, Höblinger A, Rodermann E, Ludwig M, Keller G, Metspalu A, García-González MA, Venerito M, Schumacher J. Dissecting the genetic heterogeneity of gastric cancer. EBioMedicine. 2023;92:104616. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104616.

Grasa L, Chueca E, Arechavaleta S, García-González MA, Sáenz MÁ, Valero A, Hördnler C, Lanas Á, Piazuelo E. Antitumor effects of lactate transport inhibition on esophageal adenocarcinoma cells. J Physiol Biochem. 2023;79:147-161. doi: 10.1007/ s13105-022-00931-3.

Gargallo-Puyuelo CJ, Aznar-Gimeno R, Carrera-Lasfuentes P, Lanas Á, Ferrández Á, Quintero E, Carrillo M, Alonso-Abreu I, Esteban LM, de la Vega Rodrigálvarez-Chamarro M, Del Hoyo-Alonso R, García-González MA. Predictive Value of Genetic Risk Scores in the Development of Colorectal Adenomas. Dig Dis Sci. 67
(8); 4049-4058 (2022). PMID: 34387810. DOI: 10.1007/s10620-021-07218-5.

Gargallo-Puyuelo CJ, Lanas Á, Carrera-Lasfuentes P, Ferrández Á, Quintero E, Carrillo M, Alonso-Abreu I, García-González MA. Familial colorectal cancer and genetic susceptibility: Colorectal risk variants in first-degree relatives of patients with colorectal cancer. Clin Transl Gastroenterol. 12:e00301 (2021). PMID: 33534415. DOI: 10.14309/ctg.0000000000000301.

Gargallo-Puyuelo CJ, Aznar-Gimeno R, Carrera-Lasfuentes P, Lanas Á, Ferrández Á, Quintero E, Carrillo M, Alonso-Abreu I, Esteban LM, de la Vega Rodrigálvarez-Chamarro M, Del Hoyo-Alonso R, García-González MA. Predictive Value of Genetic Risk Scores in the Development of Colorectal Adenomas. Dig Dis Sci. (2021) (Online ahead of print). PMID: 34387810. DOI: 10.1007/s10620-021-07218-5.

2020

Chueca E, Valero A, Hördnler C, Puertas A, Carrera P, García-González MA, Strunk M, Lanas A, Piazuelo E. Quantitative analysis of p16 methylation in Barrett’s carcinogenesis. Ann Diagn Pathol. 47:151554. (2020) PMID: 32570024.

2019

Carriazo S P-G, M. V.;Cordido, A.;Garcia-Gonzalez, M. A.;Sanz, A. B.;Ortiz, A.;Sanchez-Nino, M. D. Dietary Care for ADPKD Patients: Current Status and Future Directions. Nutrients 2019; 11(7). DOI 10.3390/nu11071576. ISSN:2072-6643

Gargallo C J L, A.;Carrera-Lasfuentes, P.;Ferrandez, A.;Quintero, E.;Carrillo, M.;Alonso-Abreu, I.;Garcia-Gonzalez, M. A. Genetic susceptibility in the development of colorectal adenomas according to family history of colorectal cancer. Int J Cancer 2019; 144 (3):489-502. DOI 10.1002/ijc.31858. ISSN: 0020-7136

2018

Heinrichs SKM, Hess T, Becker J, Hamann L, Vashist YK, Butterbach K, Schmidt T, Alakus H, Krasniuk I, Höblinger A, Lingohr P, Ludwig M, Hagel AF, Schildberg CW, Veits L, Gyvyte U, Weise K, Schüller V, Böhmer AC, Schröder J, Gehlen J, Kreuser N, Hofer S, Lang H, Lordick F, Malfertheiner P, Moehler M, Pech O, Vassos N, Rodermann E, Izbicki JR, Kruschewski M, Ott K, Schumann RR, Vieth M, Mangold E, Gasenko E, Kupcinskas L, Brenner H, Grimminger P, Bujanda L, Sopeña F, Espinel J, Thomson C, Pérez-Aísa Á, Campo R, Geijo F, Collette D, Bruns C, Messerle K, Gockel I, Nöthen MM, Lippert H, Ridwelski K, Lanas A, Keller G, Knapp M, Leja M, Kupcinskas J, García-González MA, Venerito M, Schumacher J.

Heinrichs, Hess, Leja, Kupcinskas, García-González, Venerito and Schumacher authors contributed equally to this work.

Evidence for PTGER4, PSCA and MBOAT7 as risk genes for gastric cancer on the genome and transcriptome level. Cancer Med 2018; 7:5057-65.

2017

a) Carrera-Lasfuentes P, Lanas A, Bujanda L, Strunk M, Quintero E, Santolaria S, Benito R, Sopeña F, Piazuelo E, Thomson C, Pérez-Aísa A, Nicolás-Pérez D, Hijona E, Espinel J, Campo R, Manzano M, Geijo F, Pellisé M, Zaballa M, González-Huix F, Espinós J, Titó Ll, Barranco L, D´Amato M, García-González MA. Relevance of DNA repair gene polymorphisms on gastric cancer risk and phenotype. Oncotarget 2017; 8:35848-62.

Factor impacto: 5.008 (WOS 2016)

Subject categories: ONCOLOGY Posición: 36/213 Cuartil: 1

Subject categories: CELL BIOLOGY Posición: 43/187 Cuartil: 1

b) Jiménez P, Chueca E, Arruebo M, Strunk M, Solanas E, Serrano T, García-González MA, Lanas A. Proton Pump Inhibitors Display Antitumor Effects in Barrett’s Adenocarcinoma Cells. Pharmacol 2017; 8:321 doi: 10.3389/fphar.2017.00321. eCollection.

Factor impacto: 4.400

Subject categories: PHARMACOLOGY & PHARMACY. Posición: 33/255. Cuartil: 1

c) Gargallo CJ, Lanas A, Carrera-Lasfuentes P, Ferrández A., Quintero E., Carrillo M, Alonso-Abreu I, García-González MA. Influence of family history of colorectal cancer in the genetic susceptibility to colorectal adenomas development. Enviado a GUT referencia número: gutjnl-2017-315461.

d) Schumacher J; Heinrichs S; Hess T; Becker J; Hamann L; Vashist Y; Butterbach; Schmidt T; Alakus H; Krasniuk I; Höblinger A; Lingohr P; Ludwig M; Hagel A; Schildberg C; Veits L; Gyvyte U; Schüller V; Böhmer A; Schröder J; Gehlen J; Kreuser N; Lang H; Lordick F; Malfertheiner P; Moehler M; Pech O; Vassos N; Rodermann E; Izbicki A; Kruschewski M; Ott K; Schumann R; Vieth M; Mangold E; Gasenko E; Kupcinskas L; Brenner H; Grimminger P; Bujanda L; Sopena F; Espinel J; Thomson C; Perez-Aisa A; Campo R; Geijo F; Collette D; Bruns C; Gockel I; Nöthen M; Lippert H; Ridwelski K; Lanas A; Keller G; Knapp M; Leja M; Kupcinskas J; Garcia-Gonzalez MA; Venerit M. Evidence for PTGER4, PSCA and MBOAT7 as risk genes for gastric cancer on the genome and transcriptome level. Enviado a Gastric Cancer, referencia número: GCAN-D-18-00113.

Proyectos activos

European staR project on gastric cancer research (https://www.star-project.md).
Proyecto Acción Estratégica en Salud ISCIII (PI22/00537): Evaluación del riesgo y pronóstico del cáncer gástrico mediante un score genético basado en el análisis del exoma. Interacción con factores ambientales e infección por Helicobacter pylori. IP: Mª Asunción García González. Cuantía: 171.820 €
Nuevos genes de cáncer gástrico hereditario: secuenciación de nueva generación y evaluación funcional.

Participación en grupos

Grupo de Investigación Traslacional en Patología Digestiva del Gobierno de Aragón (Ref: B25_23R).
Grupo de Investigación Traslacional en Patología Digestiva del IIS Aragón (Ref: GIIS 27).
CIBER de enfermedades hepáticas y digestivas (CIBERehd).

Formación

Tutorización de alumnos de FP para la realización del módulo profesional de Formación en Centros de Trabajo (FCT). Ciclo formativo: Laboratorio Clínico y Biomédico (2024)

Ponencias

V Jornadas TIC Salud Nube y datos: catalizadores de optimización en salud Aragón Health Cluster (Araheath) y Cluster TIC de Aragón (Tecnara). https:// mailchi.mp/4cfd4ce88086/desayuno-networking15383906?e=451f79e167 (2023)
XI BIFI International Conference. Artificial Intelligence at the crossroads of interdisciplinary science. AI and Statistics for Disease Prevention: Practical Cases, Challenges, and Achievements. Zaragoza, 17-19 enero, 2024.

Patentes

Registro de propiedad intelectual en Safecreative de la aplicación; GastricAlTool v1. Early Diagnosis & Prevention of Gastric Cancer; llevado a cabo por Instituto Tecnologico de Aragon- ITAINNOVA (a nombre de ITAINNOVA y la Fundación IIS Aragón). Identificador de certificado de registro: 2307204867360-5AQ87R. (2023)